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      抗菌肽在調節動物免疫力方面的研究進展
      欄目:關于抗菌肽 發布時間:2020-06-17
      一種古老的生物活性分子——抗菌肽

      [摘要] 抗菌肽是一種古老的生物活性分子,作為宿主防御系統的重要組成成分,其廣譜抗菌活性和多方面免疫調節功能,日益引起醫藥界和生物學界的廣泛關注并逐漸成為研究熱點。人們有望利用其不引起有害炎癥反應的特性,來激活并加強宿主的免疫反應。作者主要綜述了目前抗菌肽在調節動物免疫方面的研究進展。

      [關鍵詞] 抗菌肽;先天性免疫;特異性免疫

      免疫是多細胞動物用來識別和對抗外源病菌感染的一種高效而保守的機制,在對抗炎癥和感染中起重要作用。生物有機體生活在充滿病原微生物的環境中,通過進食、皮膚接觸等,隨時都可能受感染并發病。如果皮膚和黏膜組成的第一道防線被破壞,宿主就啟動先天免疫和特異性免疫來清除侵入的病原,而能迅速對病菌感染做出反應的先天免疫是生物體的重要防御機制。過去,一般認為先天免疫效應分子主要包括吞噬細胞(嗜中性粒細胞、巨噬細胞) 、肥大細胞、炎癥介導因子、干擾素和補體等。經研究發現,機體內經誘導產生的自然小分子多肽——抗菌肽同樣具有多方面免疫活性,是宿主免疫體系的重要組成部分(Beutler ,2004) 。

        1、抗菌肽概述  

      抗菌肽(antimicrobial peptides ,AMPs) 是一類具有抗微生物活性的陽離子短肽總稱。Boman等(1972)首次從惜古比天蠶(hyatophoracecropia)蛹中分離出第一個殺菌肽并命名為天蠶素(cecropin)后,人們相繼在細菌、真菌、動物和植物等幾乎所有生物中都發現了不同抗菌肽,目前世界上已知的抗菌肽有1200多種。按不同來源,分為殺菌肽(cecropins)、防御素(defensin) 、蜂毒素(melit tin)和蛙皮素(magainin) 等4類,研究最多的是防御素,脊椎動物中發現的防御素就有100余種??咕囊话阌?0-40個氨基酸組成,分子質量一般為4000u,且大多數帶正電荷,又稱陽離子抗菌肽,具兩性電解性質,水溶性好。不同序列的抗菌肽,結構差異也很大,包括α和β2折疊型,環狀結構的抗菌肽。一般認為這種結構多樣性是動物在應對病菌適應和多樣性上的一種有選擇性的進化(Hancock等,1998) 。

      抗菌肽不僅可以由嗜中性粒細胞、巨噬細胞和淋巴細胞產生,在黏膜和皮膚的上皮細胞、枝狀細胞和角蛋白細胞中都可以產生??梢詾榻M成型表達,也可以由前炎癥因子和體外病原誘導產生(Zasloff ,2002) 。

        2、抗菌肽的體外活性  

      已有的研究結果表明,抗菌肽在體外可直接殺滅病原微生物, 具有廣譜抗菌活性, 不僅可以抗G+ 、G-菌和真菌、原蟲等多種病原微生物,還可以抗腫瘤和癌細胞,甚至可以直接殺滅有包膜的流感病毒、皰疹病毒、艾滋病病毒等,是宿主防御外界病原體入侵的重要分子屏障。對于抗菌肽直接殺滅病原微生物的作用機理,存在很多不同觀點(McCaf2ferty等,1999)。最為廣泛接受的是膜攻擊觀點,即抗菌肽通過結合于細胞質膜上,導致膜通透性增大的方式來殺死細菌這點上是達成共識的。這也正是抗菌肽與青霉素等傳統抗生素對細菌作用機不同的本質所在,從而大大降低了耐藥菌株產生的幾率。一般,抗菌肽對正常宿主細胞是無害的,但一些特殊抗菌肽如蜜蜂毒液中的蜂毒素、蜂毒肽和蝎子毒液中的蝎毒素等對正常宿主細胞有潛在的毒性。毒性識別主要基于靶目標膜的脂質組成(不含膽固醇、帶負電荷表面)和電位差(Lehrer等,2002;Wieprecht 等,2000) 。

        3、抗菌肽的免疫調節活性  

      抗菌肽是生物在長期進化過程中為適應環境、求得生存而最早產生的免疫活性分子,具有選擇性效應和分子質量小無抗原性等特點,被認為是天然免疫的重要介質,在宿主對抗病原入侵的免疫防御中起著極其重要的作用,因此被形象地稱為“天然抗菌劑”或“陽離子宿主防御肽”(Hancock 等,2000) 。大量研究結果證明,作為宿主防御系統的重要組成成分,抗菌肽在體內除了能以直接殺死病原菌的方式起作用外,更多的時候是作為免疫效應分子來啟動、調節宿主免疫防御體系,從而促進免疫功能來消除感染,保護宿主免受病原微生物侵害。

      3. 1 適應性表達可提高宿主抗感染能力
      早在一些動物模型的試驗中,人們就發現抗菌肽的表達與機體抗感染過程密切相關。如牛感染似隱孢菌時,腸防御素含量提高5倍;豬感染沙門氏菌時,cathe2licidin 的表達量增加3倍。同樣地,在一些感染疾病的人類患者中也可以看到類似的結果,如感染肺炎球菌的病人,其細胞質中hBD22的表達量增加4倍;患有特異性顆粒缺乏綜合征病人缺乏аdef2ensins,會經常發生嚴重的細菌感染;表達低水平富組蛋白肽的HIV病人容易感染口腔念珠菌和真菌(Tani等,2000 ; Yang等,2001) 。

      大量的轉基因動物試驗和早期的臨床研究結果表明,抗菌肽具有促使巨噬細胞和激活的淋巴細胞凋亡來消滅感染細胞的功能,在由細菌和真菌引起的局部或系統感染中,抗菌肽起重要的保護作用。如特異表達小肽Shiva1a的轉基因小鼠可以抵抗流產布魯氏菌的感染;在大鼠呼吸道中大量表達源于人的cathelicidin基因,可以使其抗感染能力增強;在培養的細胞中大量表達防御素同樣可以提高細胞抵抗細菌和病毒感染的能力(Bals等,1999;Menen2dez等,2007) 。雖然抗菌肽的產生沒有抗體那么精致的特異性機制,但是有機體也可以對不同的病原菌表達出相應的抗菌肽,如當果蠅受昆蟲病原真菌自然感染時,體內只產生抗真菌肽。


      3. 2 促進淋巴細胞增殖
      淋巴細胞是機體內重要的免疫細胞,其增殖和分化是機體免疫應答過程的一個重要階段。因此,通過對淋巴細胞的檢測可以間接地證明動物機體的免疫水平。楊靜靜(2007)通過酶解法從牛乳酪蛋白中提取了一種富含酪氨酸的新型抗菌肽(Trpi),MTT法試驗結果表明,Trpi在體外可以極顯著地刺激小鼠脾臟淋巴細胞的增殖,而在體內可以上調小鼠免疫器官臟器指數,發炎細胞因子IL21β、IL26及抗炎細胞因子IL210及IL24。

      3. 3 充當免疫細胞的趨化因子 
      抗菌肽可直接充當中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞和T輔助細胞的趨化因子或刺激宿主細胞中性粒細胞和單核細胞趨化因子的釋放,使它們能快速聚集在炎癥反應部位,發揮相應的功能并消除炎癥(Yang等,2002) 。如源于人hCAP18(cat helicidin蛋白家族成員之一)的LL237,是由37個殘基組成且含有COOH2末端的陽離子肽,可由體內中性粒細胞和上皮細胞產生。試驗結果表明,LL237對單核細胞和由甲基肽類似受體(FPRL1)轉染的腎胚胎細胞具有趨化作用,同時還可以趨化中性粒細胞和表達FPRL1的T淋巴細胞,且這種趨化作用同化學動力作用是完全不同的(Kim 等,2005) 。

      3. 4 促進吞噬細胞的吞噬能力 
      吞噬細胞在宿主防御病菌和清除壞死組織方面具有重要的作用,被譽為“人體健康的衛士”,是機體發生急性炎癥時的主要反應細胞??咕目梢酝ㄟ^提高介導趨化反應的整合素的表達,促進非調理素引起的吞噬作用。如LL237可以有效調節免疫系統中枝狀細胞的分化,分化后的細胞其吞噬能力大大加強;同時細胞的這種吞噬功能并不是單一的,它還可以加強Th21誘導細胞因子的分泌,提高Th21的體外反應活性(Davidson 等,2004) 。

      3. 5 調節相關免疫輔助細胞及免疫因子的活性
      當宿主感染外源病菌或受到創傷時,抗菌肽可通過調節相關免疫細胞的活性促進機體的免疫進程。如源于人的cathelicidin,可促使炎癥反應中的重要因子之一的肥大細胞脫?;葬尫沤M胺,進而導致隨后的血管舒張來釋放血液中的相關免疫細胞,同時作為肥大細胞向炎癥部位移動的有效的趨化因子(Niyonsaba等,2002)。當傷口感染病菌時,抗菌肽還可以通過激活血纖維蛋白溶酶原來抑制纖維蛋白凝塊的溶解,阻止病原菌進一步擴散;同時提高纖維原細胞的趨化、生長和淋巴細胞、血管內皮細胞的增殖,促進組織和傷口愈合。如а2防御素、β2防御素22、LL237和histatins(Hancock等,2000;Hiemstra等,2004)??咕倪€可上調某些生長因子和生長因子受體的表達,微量測定試驗結果證明,抗菌肽可選擇性地正調節30多種基因的表達。

      3. 6 調節炎癥反應
      先天免疫系統的過量激活和放大可以引起對宿主損害,而抗菌肽則可以抑制體內過量的炎癥反應。如抑制細菌產物(如脂多糖、脂壁酸)誘導產生對宿主有害的細胞因子, 抑制前炎性細胞因子(如TNF2α、IL26) 基因的轉錄,避免細菌產物(如脂多糖、脂壁酸)引起內毒素血癥的發生;抑制某些對傷口愈合有抑制作用的酶的活性,如組織蛋白酶、弗林蛋白酶(一種內切蛋白酶) ,抑制傷口的惡化( Hiemst ra 等,2004 ; Finlay等,2004) 。如源于人的a2防御素HNP2123 。由B. ant hracis 產生的致命毒素(LT)是一個致病因子,具有鋅依賴的金屬酶活性,作用于宿主細胞中特定的MAPK蛋白激酶。HNP2123能在體外和體內范圍內消除毒素并保護由毒素引起的死亡(Kim等,2005) 。此外抗菌肽還能阻止一些毒性物質的釋放以免引起過多的組織損傷和炎癥反應。

      3. 7 啟動和調節特異性免疫
      若先天性免疫不足以消除感染,抗菌肽則通過信號傳遞途徑,起動并擴大宿主的特異性免疫反應,充當先天免疫和特異性免疫之間信號傳導的橋梁。如動物體內的防御素和cathelicidin通過與iDCs和淋巴細胞受體的相互作用,從而激活宿主特異性免疫反應(Davidson等,2004) ??咕牡拿庖哒{節活性是多方面的,它可以直接殺滅細菌,也可以通過調節免疫相關受體,間接地維護宿主免疫功能的穩定和動態平衡。單個抗菌肽可以同時具有上述的一種或多種功能,而每個免疫反應過程則可能需要一個或多個不同的抗菌肽共同合作(圖1) 。


      圖1  抗菌肽在宿主防御體系中的免疫活性

        4、展望  

      在哺乳動物中,由基因編碼的抗菌肽在宿主遭受病原入侵時經誘導產生,利用真核生物中保守的信號轉導途徑,同時誘導先天免疫的其它效應元件??咕牡乃拗髟?、天然免疫活性、廣譜抗菌活性和分子質量小、作用機理獨特等特征,賦予其傳統抗生素所不具備的諸多優點,有望在解決提高宿主機體免疫力的同時帶來有害炎癥反應和毒副作用等問題中,發揮獨有的重要作用??咕牡难芯考皯靡殉蔀樯镏扑?、動物保健和食品化工等領域的研究熱點。很多抗菌肽藥物已經在醫藥范圍內得到廣泛的應用(Hiemstra等,2004)。但是同時有很多問題需要進一步研究解決,抗菌肽的理化性質方面的研究已經比較清晰,但其構象與作用機制之間的關系,體內具體作用位點及吸收后在體內分布情況,表達水平與各種疾病的相關性、抗菌肽在生命體特別是高等生命體防御系統中的準確定位及生物模式等還需要進一步的研究。還有重要的一點是關于抗菌肽的下調問題及如何維持他們在體內的動態平衡,這是一個重要的研究領域。因為抗菌肽可以達到體內的毒性水平,如在轉基因小鼠模型中,持續過度表達mBD26可引起肌肉的功能退化。有報道指出,抗菌肽的免疫活性可以被宿主體內的一系列相關因子抑制,如一價或二價陽離子濃度、聚陰離子、血清、載脂蛋白A21、絲氨酸類蛋白酶(Finlay等,2004;Yamaguchi等,2007)??梢酝茰y,某些下調炎癥反應的機制,可能同時直接或間接地下調抗菌肽的表達。對抗菌肽的表達水平和慢性炎癥之間的可能關系的研究將會是一個重要的突破領域。隨著抗菌肽作用機理研究的不斷深入發展和應用領域的不斷拓展,對抗菌肽功能及其表達調控機制的了解越來越多,抗菌肽的市場應用前景必將更為廣闊。

       

        本篇重點摘錄  

      目前,抗菌肽在調節動物免疫方面主要通過以下幾種方式:
      1  適應性表達
          
      有機體可對不同病原菌表達出相應的抗菌肽,從而提高宿主抗感染能力。
      2  促進淋巴細胞增殖
      3  充當免疫細胞的趨化因子
          
      抗菌肽可直接充當中性粒細胞、單核細胞、肥大細胞和T輔助細胞的趨化因子。
      4  促進吞噬細胞的吞噬能力
      5  調節相關免疫輔助細胞及免疫因子的活性
          當宿主感染外源病菌時,抗菌肽可促進機體免疫進程。
      6  調節炎癥反應
          抗菌肽可抑制體內過量的炎癥反應。

      7  啟動和調節特異性
      免疫

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